дерматология

Фундаментальные исследования в прикладной медицине на примере изучения патогенеза аутоиммунной пузырчатки

Давиденко Е.Б.1,2, Махнева Н.В.1, Белецкая Л.В.3

 

1Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы, 2Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, 3ФГУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова»

 

Давиденко Елена Борисовна – младший научный сотрудник лаборатории фундаментальных методов исследований МНПЦДК ДЗМ; аспирант кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

 

Махнева Наталия Викторовна – заместитель директора по научной работе МНПЦДК ДЗМ, д.м.н.

 

Белецкая Людмила Вячеславовна – главный научный сотрудник ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова», д.м.н., профессор

 

 

Современная медицина не может полноценно развиваться и совершенствоваться без фундаментальных методов исследований. Фундаментальная наука  - это область познания, подразумевающая теоретические и экспериментальные научные исследования основополагающих явлений и поиск закономерностей, руководящих ими [1]. Результаты фундаментальных изысканий расширяют представления об изучаемом явлении, способствуя развитию любой дисциплины. Бесспорно, любые открытия и технологии основываются на положениях фундаментальной науки.  В медицине она представляет собой область научной и практической деятельности по исследованию нормальных и патологических процессов в организме человека, различных заболеваний и патологических состояний, их лечению, сохранению и укреплению здоровья людей [2].

В дерматологии важное значение имеет изучение гистогенеза нормальных тканей, морфологического строения и биохимического состава кожи. Этому способствует внедрение в практическое здравоохранение методов исследования с применением меченых антител. Появление в 40-х годах XX  столетия оригинального принципа люминесцентной микроскопии явилось технологической революцией в диагностике и дифференциальной диагностике ряда заболеваний кожи человека, где имеет значение исследование антитканевых антител, циркулирующих в сыворотке крови, или биоптатов органов [3]. Так, например, в дерматологии фундаментальные исследования с помощью иммуногистохимических методов используются в изучении патогенеза аутоиммунных буллезных дерматозов, в частности аутоиммунной пузырчатки.

Аутоиммунная пузырчатка – это группа жизни угрожающих аутоиммунных буллезных дерматозов кожи и слизистых оболочек, покрытых многослойным плоским эпителием, основным механизмом развития которого является потеря связи между кератиноцитами (акантолиз) с последующим образованием внутриэпидермальных пузырей [4,5, 6]. Разрыв связей происходит вследствие воздействия аутоантител иммуноглобулина класса G (IgG) специфичных к антигенам межклеточной субстанции многослойного плоского эпителия (кожи, слизистой оболочки полости рта, пищевода и других органов) [7,8]. Наличие в крови циркулирующих IgG-аутоантител и фиксированного IgG в межклеточных пространствах эпидермиса являются основными диагностическими признаками аутоиммунной пузырчатки (рис. 1).

По уровню расположения пузырей различают группу вульгарной пузырчатки (вульгарная пузырчатка и ее вариант – вегетирующая пузырчатка) с внутриэпидермальным расположением пузырей на уровне базального и шиповатого слоев эпидермиса, и группу листовидной пузырчатки (листовидная пузырчатка, ее варианты - себорейная и эндемическая пузырчатка) с внутриэпидермальным расположением пузырей на уровне шиповатого и зернистого слоев эпидермиса [9]. Изучение на молекулярно-биологическом уровне морфологического строения и биохимического состава кожи показало, что в основе ассоциации специфических аутоантител с клиническими формами аутоиммунной пузырчатки лежит различная картина экспрессии антигенов в многослойном плоском эпителии. При листовидной форме антитела направлены против десмоглеина 1, который экспрессируется в верхних слоях эпидермиса (т.е. в зернистом слое), а при вульгарной форме - против десмоглеина 3, который экспрессируется в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса [9, 10]. На основании такой особенности локализации антигенов-мишеней при проведении иммуногистохимической реакции при выявлении фиксированного IgG в межклеточной связывающей субстанции (МСС) базального и шиповатого слоев эпидермиса, где преимущественно присутствует десмоглеин 3, диагностируют вульгарную пузырчатку, а выявление IgG в МСС зернистого слоя, где экспрессируется десмоглеин 1, – листовидную или себорейную пузырчатку [9, 11]. При наличии фиксированного IgG в межклеточных пространствах всех слоев эпидермиса можно прогнозировать возможность изменения клинических форм пузырчатки в течение всего периода болезни в любом направлении и переход из одной клинической формы пузырчатки в другую и обратно [12]. Так, при первоначальном развитии аутоиммунной пузырчатки фиксацию обнаруживают в МСС всех слоев эпидермиса с наиболее выраженной реакцией в местах локализации антигена-мишени. При последующем обострении патологического процесса на фоне снижения дозы глюкокортикостероидов или полной их отмены сохраняется фиксация IgG в МСС всех слоев эпидермиса, но при этом усиливается степень выраженности иммунофлюоресцентной реакции от недифференцированных слоев эпидермиса к дифференцированным слоям, в других случаях - наоборот. Таким образом, происходит изменение профиля антигенов-мишеней. Данное научное наблюдение способствует прогнозированию возможности трансформации клинических форм аутоиммунной пузырчатки на протяжении всего периода болезни (рис. 2). Это позволяет лечащему врачу определить дальнейшую тактику ведения больного, насторожить его в отношении тщательного титрования поддерживающей дозы глюкокортикостероидов и ни в коем случае - ее отмены [13].

При анализе данных, полученных с помощью иммуногистохимического метода исследования кожи больных аутоиммунной пузырчаткой, было выявлено, что независимо от клинической формы заболевания характер фиксации IgG в межклеточных пространствах эпидермиса может носить вид тонкой «сеточки», либо грубых гранулярных отложений. Это связано с наличием различных антигенов-мишеней для аутоантител и их особым расположением в десмосомах. Вовлечение в патологический процесс нескольких мишеней приводит не только к разной иммуногистохимической картине фиксации IgG, но и к особенностям течения болезни. При сопоставлении клинической картины течения заболевания с полученными результатами иммуногистохимического исследования было выявлено, что фиксация IgG в межклеточных пространствах эпидермиса в виде тонкой «сеточки» ведет к благоприятному течению аутоиммунной пузырчатки с достижением клинической ремиссии только монотерапией препаратами глюкокортикостероидного ряда.  Фиксация IgG в виде грубых гранулярных отложений сопровождается более тяжелым, торпидным течением заболевания, при котором к глюкокортикостероидной терапии необходимо присоединение цитостатиков (например, метотрексат или азатиоприн) [13, 14].

Таким образом, иммуногистохимическое исследование биоптатов кожи больных аутоиммунной пузырчаткой способствует не только более глубокому изучению патогенеза этого заболевания, но и вносит значительный вклад в практическое здравоохранение. Данный метод исследования содействует точной постановке диагноза, проведению дифференциальной диагностики аутоиммунных буллезных дерматозов, определению клинических форм и характера течения пузырчатки. Это позволяет клиницисту назначить адекватную, патогенетически обоснованную терапию, что способствует уменьшению вероятности развития осложнений, связанных с проводимой терапией, и уменьшению риска возникновения рецидива заболевания.

Изучение механизмов развития и течения аутоиммунной пузырчатки на протяжении более полувека является ярким примером актуальности внедрения полученных фундаментальных знаний в практическую медицину. Безусловно, фундаментальная наука – это не скорая и непременная практическая реализация, а кропотливый и многолетний труд, возможно и ни одного поколения ученых, результаты деятельности которых находят в дальнейшем отражение в прикладной медицине. Развитие последней  немыслимо без развития фундаментальных ее разделов.

 

 

Список литературы

  1. Шульц М.М. «…Никаких новых технологий не будет без фундаментальных исследований» — «Индустриальный Петербург». 2000, № 2. С. 71;
  2. Бордулин В.И., Бруенок А.В., Венгеров  Ю.Я. Медицинский энциклопедический словарь – М.: «ОНИКС 21 век», 2002. 704 с.;
  3. Белецкая Л.В., Махнева Н.В. Меченые антитела в нормальной и патологической морфологии (атлас) – Москва МНИПИ, 2000. - 107 с.;
  4. Глухенький Б.Т., Грандо С.А. Иммунозависимые дерматозы: экзема, атопический дерматит, истинная пузырчатка, пемфигоиды. – Киев: Здоровья, 1990. – 497 с.;
  5. Матушевская Е.В. Пемфигус // Рус. мед. журнал – 1997. №11, стр. 701-713;
  6. Потекаев Н.С. Дерматовенерология – синтез науки и практики (избранные труды) – М.: Медицина, 2004. – 560 с.;
  7. Свирищевская Е.В., Матушевская Е.В. Иммунопатогенез и лечение пемфигуса // Рус. мед. журнал, 1998. №6, стр. 375-378;
  8. Barlow Y., Wray D. Ultrastructural alterations associated with in vivo and in vitro bound pemphigus in cultered oral epithelial cells // J. Oral Pathol. Med., 1991. Vol.20. P. 241-244;
  9. Махнева Н.В., Белецкая Л.В. Иммунопатологические аспекты аутоиммунных буллезных дерматозов - Palmarium academic publishing. 2012. Стр. 30-48;
  10. Махнева Н.В., Давиденко Е.Б., Белецкая Л.В. Диагностика аутоиммунных буллезных дерматозов с помощью методов иммунофлюоресценции (методические рекомендации №40). Москва, 2012. 17 с.;
  11. Bystryn J.-C., Rudolph J.I. Pemphigus // Lancent, 2005. Vol. 366. P. 61-73;
  12. Махнева Н.В. Клинико-морфологические и иммунологические аспекты в ранней диагностике и лечении аутоиммунных буллезных дерматозов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 2009. Стр. 26-30;
  13. Махнева Н.В., Давиденко Е.Б., Белецкая Л.В. Значение результатов использования иммунофлюоресценции в диагностике и прогнозировании течения аутоиммунной пузырчатки (пример синтеза науки и практики) // Современные наукоемкие технологии №12, 2010. Стр.45-46;
  14. Makhneva N.V., Davidenko E.B., Beletskaya L.V. Clinical course prognosis for the autoimmune pemphigus by evaluation of the character of immunoglobulin fixing in sites of antigen targets localization // Allergy, asthma &immunology: from genes to clinical application, 2011. Vol. 1. P. 199-204.

 

 

 

 

АУТОИММУННАЯ ПУЗЫРЧАТКА КАК МЕЖДИСЦИПЛИНАРНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИКИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

Давиденко Е.Б.1,2, Махнева Н.В.1, Белецкая Л.В.3

 

1Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы, 2Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, 3ФГУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова»

 

Аутоиммунная пузырчатка – это группа аутоиммунных буллезных дерматозов кожи и слизистых оболочек, основным механизмом развития которого является потеря связи между кератиноцитами (акантолиз) с последующим образованием внутриэпидермальных пузырей. Патогенетическая роль принадлежит циркулирующим IgG-аутоантителам к антигенам межклеточной связывающей субстанции (МСС) многослойного плоского эпителия. Одной из наиболее актуальных проблем при аутоиммунной пузырчатке является своевременная и правильная постановка диагноза с целью подбора адекватных патогенетически обоснованных схем лечения. По нашим данным пузырчатка диагностируется, как правило, спустя полгода после проявления первых признаков заболевания. Первоначально клиническая картина может напоминать картину стоматита, гингивита, стрептостафилодермии, токсидермии, многоформной экссудативной эритемы. Отсутствие клинически положительного эффекта от проводимой терапии заставляет специалистов заподозрить аутоиммунную пузырчатку и провести дифференциальную диагностику с использованием современных высокотехнологичных методов исследования.

Приводим случай пузырчатки, клиника которой была расценена как проявления герпетической инфекции и базальноклеточного рака кожи.  Обследован больной К., 76 лет. Болен около полутора лет, когда впервые появились эрозии на слизистой оболочке полости рта с последующим распространением процесса на кожу лица в проекции левой скуловой области. Заподозрена герпетическая инфекция. На фоне лечения ацикловиром (1000 мг/сутки per os) и примочками борной кислотой наметился периферический рост очага поражения. Онкологом заподозрен базальноклеточный рак кожи, проведено 4 сеанса близкофокусной рентгенотерапии. Эрозивный дефект резко увеличился в размере с присоединением вторичной инфекции. Больной госпитализирован в кожную клинику МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского для диагностики и лечения. При цитологическом исследовании мазка-отпечатка со дна эрозии обнаружены акантолитические клетки. В сыворотке крови больного циркулирующие IgG-аутоантитела к МСС эпидермиса отсутствовали. В клинически интактном участке кожи больного выявлена фиксация IgG в МСС базального и шиповатого слоев эпидермиса. На основании анамнеза, клинико-морфологической картины и результатов комплексного лабораторного исследования диагностирована вульгарная пузырчатка. Проведено лечение глюкокортикостероидами (преднизолона 100 мг/сутки с последующим снижением до 80 мг/сутки per os) в комбинации с цитостатиками (однократно метотрексат 7,5 мг per os) и антибиотикотерапия. На фоне проводимого лечения произошла эпителизация эрозий на коже и слизистой оболочке полости рта. Больной выписан с рекомендациями по дальнейшему снижению глюкокортикостероидов.

Таким образом, широкий спектр клинических проявлений пузырчатки заставляет пациента обращаться к врачам разных специальностей (стоматолог, отоларинголог, инфекционист, онколог, дерматолог и др.). Знания и клинический опыт клинициста позволяют на раннем этапе диагностировать аутоиммунную пузырчатку с использованием методов меченых антител и своевременно провести патогенетически обоснованную терапию, тем самым способствуя продлению жизни человека и его работоспособности.

 

 

 

Современное состояние проблемы лечения врожденного буллезного эпидермолиза

Петерсен Е.В.1,2, Черныш Е.С. 3, Трусова И.А.2, Махнева Н.В.1.

 

 

ГБУЗ г. Москвы «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы», 2. Московский физико-технический институт, г. Долгопрудный, 3. ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».

 

Современное состояние проблемы лечения врожденного буллезного эпидермолиза.

Врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, которые развиваются вследствие врожденного дефекта в генах, кодирующих разные протеины дермо-эпидермального соединения, и проявляются неустойчивостью кожного покрова к механическим воздействиям с развитием травмо-индуцированных пузырей и эрозий [1]. Спектр клинических проявлений ВБЭ велик: от локализованных пузырей на коже конечностей до генерализованных пузырей на коже и слизистой оболочке полости рта с вовлечением в патологический процесс других органов и тканей [1]. Клиническая картина зависит от уровня реализации продуктов поврежденных генов, типа и комбинации мутаций, их влияния на уровень мРНК, и конечных протеинов.

Самым «разрушительным» мультиорганным видом врожденного буллезного эпидермолиза является тяжелый генерализованный рецессивно-дистрофический ВБЭ (РДБЭ), возникающий в результате мутаций генов, кодирующих полипептидные цепи ламинина-5 и коллаген VII типа [2]. В результате мутаций происходит смещение рамки считывания и появление антисмысловых последовательностей, что ведет к изменению структуры синтезируемого белка или даже к преждевременной остановке трансляции.

В настоящее время в качестве терапевтического лечения рассматриваются различные методы генной терапии, протеиновые замещения, клеточная терапия. Целью этих методов является восстановление синтеза белковых компонентов и функции структурных элементов дермо-эпидермального соединения [1]. Одним из весьма перспективных методов генной терапии является РНК-интерференция (РНКи) с использованием малых интерферирующих РНК (миРНК). В 2012 году Pendaries с коллегами [3] исследовали аллель-специфическую РНК-интерференцию как новый терапевтический подход к РДБЭ. При трансфекции культуры клеток (фибробласты и кератиноциты от пациентов с РДБЭ) миРНК избирательно блокируют мутированную мРНК коллагена VII типа. В результате ученым удалось ингибировать мутации в гене, кодирующем синтез коллагена VII типа, на 55% и, соответственно, уменьшить количество поврежденного коллагена. Также в качестве метода лечения ВБЭ рассматривают использование антисмысловых РНК (асРНК). Так, исследование Turczynski S. с коллегами [4] в 2012 году показало, что введение асРНК восстанавливает открытую рамку считывания путем селективного удаления мутировавших экзонов или путем восстановления правильного сплайсинга. Для увеличения экспрессии коллагена VII типа M.Titeux с коллегами [5] в 2010 году разработали самоинактивирующийся ретровирусный вектор под промоутером COL7A1. В результате исследования ученые достигли долгосрочной экспрессии рекомбинантного коллагена VII типа с восстановлением дермо-эпидермального соединения и крепления якорных фибрилл. Много работ посвящено исследованию возможности использования для лечения ВБЭ индуцированных плюрипотентных клеток (iPSc). Так, Tolar J. с коллегами [6] изучал потенциал клеток, полученных от пациентов с РДБЭ, для создания плюрипотентных аутологичных гемопоэтических трансплантатов. В результате работы они отметили, что генетически скорректированные iPS клетки, полученные от больных РДБЭ из кератиноцитов или фибробластов, могут синтезировать коллаген VII типа. Однако, Itoha M. с коллегами в 2011 году при формировании эквивалента кожи с использованием кератиноцитов от iPS клеток больных РДБЭ не отмечали образование коллагена VII типа [7]. Несмотря на противоречивые данные, полученные в ходе клинических испытаний с системным введением костномозговых гематопоэтических клеток, существует также другой опыт применения клеток для больных с рецессивным дистрофическим БЭ. Предварительные данные на мышах в работе Tolar J. [8] показали, что введенные внутривенно молекулярно-инженерные по гипереэкспрессии коллагена VII типа фибробласты РДБЭ могут прийти в зону повреждения кожи и доставить коллаген VII типа на раневую поверхность, который затем включается в зону базальной мембраны и образовывает якорные фибриллы. Wong T. с коллегами [9] вводили единичные интрадермальные инъекции аллогенных фибробластов пяти пациентам с РДБЭ. В результате отмечалось увеличение коллагена VII типа и количества якорных фибрилл, хотя они и не имели нормальной морфологии. Интересным было то, что увеличение количества коллагена VII типа наблюдалось в большей степени у тех пациентов, у которых изначально имелся значительный уровень экспрессии коллагена VII типа в базальной мембране. То есть, эти данные позволяют предположить, что увеличение коллагена VII типа связано с увеличенной экспрессией мутантного гена.

Проведение исследований для поиска новых методов патогенетического лечения ВБЭ является сложной и очень трудоемкой задачей, требующей огромного количества материалов, специальных условий. Чтобы облегчить задачу, многие ученые, в том числе Gache Y. с коллегами [10], работают над созданием искусственно выращенных кожных эквивалентов, которые можно использовать в качестве моделей. Эквиваленты представляют собой различные системы, начиная от простых губок, пропитанных фибробластами и заканчивая микрофлюидными системами с погруженными в них 3х-мерными моделями кожи [11]. Все системы имеют свои плюсы и свои минусы, поэтому поиск ведется по сей день.

Разработка органного чипа для исследования буллезного эпидермолиза.

В настоящее время наиболее перспективным является направление Lab-on-chip, представляющее собой проточную систему, где в камерах помещены полные эквиваленты тканей. Наш органный чип представляет собой выращенный in vitro кожный эквивалент, помещенный в адекватный матрикс и в проточную систему. Главными характеристиками кожного эквивалента являются: 1. содержание всех типов клеток, характерных для кожного покрова человека, 2. наличие адекватного матрикса, 3. наличие пространственной организации и правильного структурного расположения. У пациента с ВБЭ забирается биоптат кожи, из которого путем ферментации выделяются все типы клеток. Клетки после наращивания трансфецируются с зеленым светящимся белком GFP под промоутером гена, кодирующего коллаген VII типа. После чего клетки помещаются в матрикс и микрофлюидную систему. Таким образом, при воздействии, приводящем к увеличению синтеза коллагена VII типа, мы будет наблюдать появление зеленного свечения. Кроме того, микрофлюидные системы позволят делать анализ метаболитов, производимых клетками. Полученный органный чип можно будет использовать для поиска патогенетического лечения буллезного эпидермолиза, тестирования фармакологических препаратов, создания клеточных банков чипов пациентов, благодаря чему будет осуществлен переход к персонифицированной медицине, а так же для проведения индивидуального подбора и тестирования лекарственных средств для каждого конкретного пациента.

Подводя итог вышесказанного, можно заключить, что на сегодняшний день учеными всего мира ведется исследование различных патогенетических методов лечения ВБЭ, проводятся как доклинические, так и клинические исследования. Но уже сейчас понятно, что единого метода лечения для всех подтипов ВБЭ не будет.

 

Список литературы.

1. Махнева Н.В. К вопросу диагностики и лечения врожденного буллезного эпидермолиза // Успехи современного естествознания.- 2011.- №12.- стр. 41-43.

2. Самцов А.В., Белоусова И.Э. Буллезные дерматозы. - Санкт-Петербург.- 2012.- стр. 104-109.

3. Pendaries V. et al. siRNA-Mediated Allele-Specific Inhibition of Mutant Type VII Collagen in Dominant Dystrophic Epidermolysis Bullosa // J. of Invest. Derm. - 2012.- V. 132.- N. 6.- p. 1741-1743.

4. Turczynski S., Titeux M., Pironon N., Hovnanian A. Antisense-Mediated Exon Skipping to Reframe Transcripts // Meth. in Molec. Biol.- 2012.- vol. 867.- p. 221-238 .

5. Titeux M., Pendaries V., Zanta-Boussif  M., Décha A., Pironon N., Tonasso L. SIN Retroviral Vectors Expressing COL7A1 Under Human Promoters for Ex Vivo Gene Therapy of Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa // Molec. Ther. - 2010.- Vol. 18.- N. 8.- p. 1509–1518.

6. Tolar J., Xia L., Riddle M. J., Lees C. J., Eide C. R., McElmurry R. T., Titeux M. Induced Pluripotent Stem Cells from Individuals with Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa // J. of  Invest. Derm.- 2011.- Vol. 131.- p. 848–856.

7. Itoha M., Kiurua M., Cairob M. S. and Christianoa A. M. Generation of keratinocytes from normal and recessive dystrophic epidermolysisbullosa-induced pluripotent stem cells // PNAS.-  2011.- Vol. 108.- N. 21.- p. 8797–8802.

8. Tolar J., Yamamoto A. I., Riddle M., McElmurry R. T., Osborn M. Amelioration of epidermolysis bullosa by transfer of wild-type bone marrow cells // Blood. - 2009.- Vol. 113.- N.5.- p. 1167–1174.

9. Wong T., Gammon L., Liu L., Mellerio J.E., Dopping-Hepenstal P.J., Pacy J., Elia G., Jeffery R., Leigh I.M., Navsaria H., McGrath J.A. Potential of fibroblast cell therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa // J. Invest. Derm. 2008.- Vol. 128.- N.9.- p. 2179-2189.

10. Gache Y., Baldeschi C., Del Rio M., Gagnoux-Palacios L., Larcher F., Lacour J.P., Meneguzzi G. Construction of skin equivalents for gene therapy of recessive dystrophic epidermolysisbullosa // Hum. Gene Ther.- 2004.- N. 10.- p. 921-933.

11. Huh D., TorisawaY., HamiltonG. A., Kima H. J. and Ingber D. E. Microengineered physiological biomimicry: Organs-on-Chips // Lab. Chip.- 2012.- N. 12.- p. 2156–2164.

 

 

Микробиологический спектр возбудителей первичных и вторичных заболеваний кожи у больных дерматовенерологического стационара

Нефёдова Е.Д., Василькова Е.В., Махнева Н.В.

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы

Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) составляют до 1/3 всех инфекционных заболеваний [1]. По данным ряда авторов, частота встречаемости дерматозов, связанных с бактериальной, грибковой и смешанной бактериально-грибковой инфекциями достигает 17%  [2].

В норме поверхность кожи колонизируют преимущественно облигатно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы (УПМ). К резидентным комменсалам относят Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Micrococcus spp., коринеформные бактерии, Propionibacterium spp.; к транзиторным – Streptococcus spp., Peptococcus spp., Bacillus subtilis, Escherichia coli, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Lactobacillus spp., Candida albicans, Clostridium spp. и др. [3].

Доказано, что развитие ИКМТ зависит от степени обсемененности кожного процесса, вирулентности микроорганизмов, состояния иммунной защиты кожи и иммунного статуса макроорганизма, а также возраста последнего [2]. Вероятность развития вторичных инфекционных заболеваний кожи увеличивается у больных с первичными (генетически детерминированными дерматозами) и вторичными нарушениями кожного барьера (в следствие травматизации, при острых и хронических дерматозах) [4]. Чаще это свойственно зудящим дерматозам, таким как экзема, атопический дерматит, токсидермия и др. Известно, что зуд провоцирует многочисленные экскориации, которые служат входными воротами для внедрения различных патогенных микроорганизмов [4]. Последние способствуют  усилению колонизации УПМ.

Лечение ИКМТ, как правило, проводится эмпирически на основании данных по антибиотикочувствительности наиболее часто встречающихся возбудителей, таких как Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli и др. [1, 3]. В лечении, как правило, используются антибактериальные препараты следующих групп: β–лактамы (природный пенициллин, его дюрантные формы и полусинтетические пенициллины); цефалоспорины; макролиды; тетрациклины; фторхинолоны [2, 5]. При этом препаратами выбора для эмпирической терапии первичных и вторичных инфекций кожи считаются антибактериальные препараты класса макролидов (чаще азитромицин) [5, 6, 7, 8]. Однако, в последнее время все чаще встает проблема антибиотикорезистентности, что отчасти обусловлено частым самостоятельным их применением, ошибками в выборе препарата и режиме его дозирования [6, 7, 8].  

Известно, что для успешной терапии и сокращения сроков госпитализации стационарных больных с ИКМТ, лечение должно быть своевременным, этиотропным, основанным на результатах бактериологических посевов [2,3].

В стационарных условиях дерматологи зачастую ограничены как лимитированными сроками пребывания больных, так и фармакологическим оснащением стационара. Это требует незамедлительной эмпирической терапии больных с ИКМТ, не дожидаясь результатов посевов на УПМ, получение которых занимает от 5 до 10 дней.

В связи с этим, целью нашего исследования явилось изучение и выявление особенностей микробиологического спектра возбудителей у стационарных больных с первичными и вторичными инфекционными заболеваниями кожи и оптимизация антибактериальной терапии.

Материалы и методы: за 2010-2012 гг. произведен анализ результатов бактериологических посевов 100 больных, страдающих различными кожными заболеваниями (44 мужчин и 56 женщин). Проведена оценка и характеристика спектра возбудителей, выявленных при бактериологических посевах при различных дерматозах за 2010-2012 г.г.

Материалами для исследований служило отделяемое язв, эрозий, пустул и т.п., после чего проводилось обследование на УПМ с помощью культурального метода для дифференцирования бактерий основных семейств.

Определение чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам проводили с помощью диско-диффузионного метода, учитывая фармакологическое оснащение стационара.

Результаты исследования:

Первичные ИКМТ регистрировались у 26% больных, вторичные – в 74% случаев.

В структуре первичных ИКМТ преобладали пиодермии кожи (88,5%).

Спектр вторичных ИКМТ отличался большим разнообразием нозологий.

Посевы на условно-патогенную флору при вторичных ИКМТ чаще выполнялись пациентам с хронической экземой (27%), акне (20%) распространенным и ладонно-подошвенным псориазом (8 и 10% соответственно). К другим хроническим дерматозам отнесены: артифициальный дерматит, многоформная экссудативная эритема, ограниченная склеродермия, атопический дерматит, острая экзема, папилломатоз Готтрона, псориатическая эритродермия, бактероид Эндрюса, вульгарная и себорейная формы пузырчатки, дискоидная красная волчанка, контактный дерматит, рубцующая алопеция, субкорнеальный пустулез Снеддона-Уилкинсона.

При первичных ИКМТ чаще высевались Staphylococcus aureus (31%), Staphylococcus epidermidis (23%), Enterococcus faecalis (19,2%), Escherichia coli (11,5%), Staphylococcus Co(neg) (7,7%).

Наиболее частыми возбудителями вторичных ИКМТ являлись также  Staphylococcus aureus et epidermidis (в тех же пропорциях), Staphylococcus Co(neg) (15%), Enterococcus faecalis (13,5%), и также – Escherichia coli (9,5%). Микст-инфекция выявлена в 32,4% случаях.

Таким образом, как при первичных, так и при вторичных, ИКМТ чаще обнаруживались золотистый и эпидермальный стафилококки, фекальный энтерококк.

При определении чувствительности Staphylococcus aureus к антибактериальным препаратам, выявлена наибольшая чувствительность к препаратам фторхинолонового, аминогликозидного, линкозамидного, тетрациклинового рядов и к фузидину.

В случае преобладания Enterococcus faecalis, обнаружена максимальная его восприимчивость к антибиотикам пенициллинового, фторхинолонового, левомицетинового, аминогликозидного рядов и макролидам.

Staphylococcus epidermidis показал наиболее высокую чувствительность к  макролидным, цефалоспориновым, аминогликозидным и пенициллиновым антибактериальным препаратам.

Таким образом, приобретенные знания свидетельствуют о возможности и целесообразности назначения эмпирической антибактериальной терапии стационарным больным с выявленными ИКМТ. Это позволяет снизить риск развития тяжелых осложнений и сократить сроки пребывания пациента в стационаре. Безусловно, накопленный опыт будет способствовать выработке определенных схем и единых подходов к назначению антимикробной терапии для данной категории больных.

 

Список литературы:

  1. Белоусова Т.А., Горячкина М.В. «Бактериальные инфекции кожи: проблема выбора оптимального антибиотика» // Российский медицинский журнал, - 2005, - Т.13, - №16, - С.1086-1089.
  2. Котрехова А.П., Пиотровская И.В. «Роль бактериально-грибковых инфекций в патогенезе заболеваний кожи и методы их лечения» // Клиническая дерматовенерология и венерология», - 2011, - №3, - С. 38-44.
  3. /media/consilium/02_05/237.shtml :: Sunday, 07-Jul-2002 18:57:10 MSD.
  4. Дерматология Фицпатрика в клинической практике: В 3 т./ Клаус Вольф, Лоуэлл А. Голдсмит, Стивен И. Кац и др.; пер. с англ.; общ. ред. акад. А.А. Кубановой. – М.: 2012, Т.1, - С.416-430.
  5. Гучев И.А., Сидоренко С. В., Французов В. Н. // Рациональная антимикробная химиотерапия инфекций кожи и мягких тканей» // Антибиотики и химиотерапия, 2003, – Т. 48, - № 10 – С. 25 – 31,
  6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н., 2007, - С.239 – 245.
  7.  Таха Т.В., Нажмутдинова Д.К. « Рациональный выбор антибиотикотерапии при пиодермиях» // Российский  медицинский журнал, - 2008, Т. 16, - № 8, - С. 552–555.
  8. Файл Т. «Диагностика и антимикробная терапия инфекций кожи и мягких тканей» // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, - 2003, - Т.5, - №2, - С. 119-125.

 

 

АУТОАНТИТЕЛА К БЕЛКАМ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ НЕЙРОСИФИЛИСОМ.

Ю.Ю. Устьянцев, О.К. Лосева (МНПЦДК)

О.В. Жиангерова (МИЦ «Иммункулус»)

 

РЕЗЮМЕ. Статья посвящена изучению уровня аутоантител к белкам нервной системы у больных нейросифилисом. Авторы исследовали эти показатели в двух группах больных поздним нейросифилисом – мезенхимальным и паренхиматозным. Установлено повышение уровня аутоантител к ряду белков нервной системы в обеих группах больных. Показано, что эти изменения имеются у больных, получивших специфическое лечение, что указывает на необходимость реабилитационной терапии.

 

Введение. Повышение уровня ауто-антител к различным белкам нервной системы считают предвестником развития патологии той или иной структуры или симптомом уже развившейся патологии. С целью выявления изменений уровня содержания ауто-АТ к различным белкам нервной системы  нами был использован ЭЛИ-нейро-тест, разработанный проф. А.Б.Полетаевым [1, 2, 3] и выполняемый в Медицинском исследовательском  центре «Иммункулус».

Цель исследования: сравнение уровня ауто-АТ в двух группах больных поздним нейросифилисом – менинговаскулярным (МВС) и паренхиматозным (ПП, СС).

Материалы и методы. Материалом служила сыворотка крови больных поздним нейросифилисом.

В первую группу вошли 5 больных МВС – 4 мужчин и 1 женщина в возрасте от 35 до 58 лет (средний возраст 47 лет). Исследование ЭЛИ-Н-теста проводилось через  1– 4 года после специфического лечения.

Во вторую группу вошли 5 мужчин с паренхиматозным нейросифилисом в возрасте от 29 до 56 лет (средний возраст 43 года). Исследование ЭЛИ-Н-теста проводилось во время или вскоре после специфического лечения.

Методы: серологическое обследование с помощью НТТ и ТТ, ликворологическое обследование, КТ и МРТ, определение иммунного статуса, ЭЛИ-нейро-тест.

Результаты.

У пациентов I группы наблюдалось повышение уровня ауто-АТ к следующим белкам нервной системы: NF200, 5HT-R, GFAP. Ниже приводятся значения этих показателей [4]:

  • NF200– специфический белок аксонов. Рост антител к нему сопровождает процессы дегенерации нервных волокон.
  • повышение ауто-АТ к 5HT-R – указание на патологию серотониновых рецепторов, что может быть связано с нарушениями эмоциональной сферы (депрессия).
  • GFAP – специфический белок филаментов астроцитов. Рост антител к нему сопровождает аномально активную пролиферацию клеток астроглии – глиоз, что может являться исходом травм и воспалительных процессов в ЦНС.

Клинический пример 1.

Больной Л., 1968 г.р., госпитализирован в неврологическое отделение по СП 01.10.2010, с жалобами на слабость в левых конечностях, головокружение, головную боль в затылочной области, шаткость при ходьбе, неловкость в левых конечностях. В анамнезе – артериальная гипертония (А/Д до 180/100 мм рт.ст.). Сифилис в анамнезе отрицает.

Неврологический статус: сознание сохранено, менингеальных знаков нет. Горизонтальный нистагм при взгляде влево. Левосторонний гемипарез до плегии в руке, в ноге до 1,5 баллов. Сухожильные рефлексы  S>D. Симптом Бабинского слева.

Серологические реакции крови 12.10.2010: РМП 4+ ¼; РИФ200/abs 4+/4+; РИБТ 60%. Ликвор от 12.10.2010: РИФц 4+; РИБТ 60%; цитоз 243/3; белок 0,034 г/л; лимф. 72%; нейтр. 27%; макр. 1%.

КТ головного мозга 30.09.2010: КТ-признаки перенесённых инфарктов в бассейне основной артерии, левой задней мозговой артерии (ЗМА). В правой и левой половине моста и четверохолмия – зоны глиозной трансформации.

Диагноз: поздний менинговаскулярный нейросифилис(от 14.10.2010).

Получил с 27.09.2010 по 09.11.2010 2 курса лечения цефтриаксоном по 2,0 ежедневно по 20 дней, в 11-12.2011 – третий дополнительный курс цефтриаксона в связи с сохранявшейся патологией в ликворе (РСК 4+4+4+, т. 1:5, белок О.619 г/л).

Ликвор после окончания лечения (22.11.2011): МРП отриц., РСКка 4+4+4+ титр ½; РСКта 4+4+4+; цитоз 16/3; белок 0,503; РИБТ 48%.

ЭЛИ-нейро-тест 13.03.2012: значительное повышение ауто-АТ  к NF200, умеренное к GFAP и V-Ca-chan. Последний показатель – ауто-АТ к вольтаж-зависимым кальциевым каналам – характеризует нарушения нервно-мышечной проводимости.

На рисунке 1 показаны результаты ЭЛИ-нейро-теста больного Л.

РЕЗЮМЕ. Пациент с типичной клиникой позднего МВС (ишемический инсульт), своевременная диагностика, адекватное лечение. Хорошая клиническая динамика; медленная, но определённая тенденция к санации ликвора. ЭЛИ-нейро-тест продемонстрировал:

1)    существенное повышение уровня антител к белку аксонов NF-200, как указание на  дегенеративные изменения аксонов, т.е. периферических нервных волокон, что совпадает с клиническим статусом (сохранение остаточных явлений левостороннего гемипареза);

2)    умеренное повышение ауто-АТ к GFAP, что свидетельствует об активной пролиферации астроглии (глиоз), закономерно наблюдающейся после перенесённых повреждений нервной ткани – в данном случае ишемического инсульта, что совпадает с данными КТ («зоны глиозной трансформации»);

3)    умеренное повышение ауто-АТ к белку вольтажзависимых кальциевых каналов, указывающее на нарушение нервно-мышечной проводимости.

У пациентов II группы наблюдалось повышение уровня ауто-АТ к следующим белкам нервной системы: Ach-Rc, GFAP, MBP.Значения  показателей ЭЛИ-нейро-теста:

  • Ach-Rc(ацетилхолиновые рецепторы) – участвуют в регуляции вегетативных функций, а также когнитивных функций, памяти.
  • MBP – основной белок миелина, главная функция – быстрое проведение нервного импульса по аксонам, которые он окружает.

Клинический пример 2.

Больной С., 1969 г.р., не работает. Поступил  впервые в ПБ 04.09.2012 в связи с неадекватным поведением: пришёл на почту голый, ругался, кричал. Задержан милицией и доставлен по СП. Диагноз при поступлении: алкогольный галлюциноз, хронический алкоголизм.

Неврологический статус: в позе Ромберга неустойчив, походка шаткая, координационные пробы выполняет с промахиванием.

Психический статус: Сонлив, лжив,  во времени не ориентирован, эмоционально неустойчив, плаксив, раздражителен, мышление инертное, критика к своему состоянию отсутствует.

Ликвор (18-й день лечения): цитоз 4/3, белок 2,82 г/л, РП и РНА полож., РСКта 4+ ½, РСКка 4+ 1/5, РМП 4+, РИФ 4+, РИБТ 52%.

Диагноз: Поздний паренхиматозный нейросифилис (ПП).

МРТ: данных за объёмный процесс нет. Патологических изменений в мозговой ткани не выявлено.

Невролог: энцефалопатия токсического и травматического генеза.

Окулист: ангиопатия сетчатки.

Лечение: 2 курса цефтриаксона по 2,0 ежедневно №20 с интервалом между курсами 14 дней. Отмечен положительный эффект лечения.

На рисунке 2 отражены результаты ЭЛИ-нейро-теста больного С.

У пациента ярко выраженное достоверное повышение уровня ауто-АТ к Ach-Rc (ацетилхолиновым рецепторам).

Ацетилхолиновые рецепторы широко распространены в органах и тканях.

Рецепторы нейронального типа представлены:

  • в ЦНС (коре больших полушарий, гипофизе, продолговатом мозге, спинном мозге)
  • в вегетативных ганглиях
  • в мозговом слое надпочечников
  • в синокаротидной зоне.

Ацетилхолиновые рецепторы мышечного типа находятся в скелетной мускулатуре.  

Ach-Rc участвуют в реализации множества функций:

  •  регуляция дыхания
  •  регуляция сосудистого тонуса
  •  осуществление зрачковых реакций
  •  поддержание внутриглазного давления
  •  регуляция тонуса бронхов, мускулатуры ЖКТ
  •  влияют на когнитивные функции и память (возможное развитие деменции).

РЕЗЮМЕ. Пациент с яркой клинической картиной ПП, отягощённого хроническим алкоголизмом, при обследовании в ЭЛИ-Нейро-тесте, проведённом в активном периоде  заболевания, показал значительное повышение уровня ауто-АТ к ацетилхолиновым рецепторам. Учитывая  множественность функций Ach-Rc, можно связать существенное повышение этого показателя с клинической картиной заболевания и возможным его дальнейшим прогрессированием (прогностическое значение показателя).

Выводы.

  1.  У больных поздним нейросифилисом, как с картиной сосудистой патологии, так и при психических нарушениях, наблюдаются достоверные изменения уровня ауто-АТ к некоторым белкам нервной системы – как общие для обоих вариантов патологии (в частности, GFAP, свидетельствующий о развитии глиоза), так и различные (в частности Ach-Re, указывающий на патологию ацетилхолиновых рецепторов, что выявлено в группе пациентов с психическими расстройствами).
  2. У обследованных больных отмечался параллелизм изменений ауто-АТ с клиническими симптомами.
  3. Повышение уровня ауто-АТ у больных нейросифилисом, получивших специфическое лечение, указывает на необходимость разработки возможных путей коррекции выявленных изменений.
  4. Изменения уровня ауто-АТ наблюдалось у больных с санацией ликвора после специфической терапии. Это предполагает возможность мониторинга таких больных с помощью ЭЛИ-нейро-теста. 

 

Список использованной литературы:

1. Полетаев А.Б. Иммунологический гомункулус в норме и патологии. Биохимия, 2002, 67, 5, 721-731.

2. Полетаев А.Б., Алферова В.В., Абросимова А.А., Комиссарова И.А., Соколов М.А., Гусев Е.И. Естественные нейротропные аутоантитела и патология нервной системы. Нейроиммунология, 2003, 1, 1, 11-17.

3. Полетаев А.Б., Данилов А.Н. (ред.) Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии. Сб. материалов 2-й Московской международной конференции. М., 2008.

4. Полетаев А.Б. Новые подходы к раннему выявлению патологических изменений в организме человека. Метод. рекомендации для врачей. Изд. 2. Москва, 2011, 38 – 39.

 

 

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

БОЛЕЗНИ ХЕЙЛИ-ХЕЙЛИ В МОСКОВСКОМ РЕГИОНЕ

 

Черныш Е.С., Махнева Н.В.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы, Москва, Россия

 

Болезнь Хейли-Хейли (семейная доброкачественная хроническая пузырчатка Гужеро-Хейли-Хейли) – редкий дерматоз с аутосомно-доминантным типом наследования; характеризуется супрабазальным разрывом связей клеток (акантолиз) эпидермиса и проявляется множественными везикуло-буллезными элементами на коже в области естественных складок [1]. На месте вскрывшихся пузырей формируются эрозивные дефекты, на поверхности которых отмечаются множественные мелкие глубокие трещины. Заболевание имеет хроническое рецидивирующее течение, приносящее страдание пациентам на протяжении всей жизни.

Наличие характерной клинической картины, как правило, не вызывает трудностей в постановке диагноза. Однако сложности в диагностике могут возникнуть в случаях атипичных проявлений болезни Хейли-Хейли и генерализации патологического процесса при отсутствии семейного анамнеза. Особенности клинических проявлений и течения данного буллезного дерматоза необходимо учитывать клиницисту в повседневной своей практической деятельности.

Ретроспективный анализ по изучению клинических проявлений проводился на основании изучения 19 историй болезни пациентов болезнью Хейли-Хейли, находившихся в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского за последние 20 лет. Всем больным диагноз был подтвержден на основании гистопатологической картины, характерной для болезни Хейли-Хейли. Это наличие акантолиза, формирование внутриэпидермальных надбазальных щелей и пузырей, внутри которых обнаруживаются акантолитические клетки.

Среди 19 пациентов болезнью Хейли-Хейли были 9 мужчин и 10 женщин в возрасте от 26 до 77 лет (средний возраст 49,26 лет). Соотношение мужчин/женщин составило 0,9:1. Это совпадает с мнением ряда авторов, об отсутствии существенной разницы между полами, лиц страдающих данной патологией [2]. Равно страдают как мужчины, так и женщины.

Продолжительность течения болезни до момента госпитализации пациента составило от 2 месяцев до 33 лет (в среднем 8,05 лет). Манифестация заболевания начиналась в возрасте от 15 до 75 лет (средний возраст 37,78 лет), как правило, с поражения кожи спины, подмышечных впадин, реже груди (под молочными железами), живота, бедер и волосистой части головы с последующим распространением процесса на другие участки тела. К моменту госпитализации в большинстве (17 больных) случаев патологический процесс приобретал генерализованный характер с захватом кожи волосистой части головы, лица, шеи, туловища, верхних и нижних конечностей, в области естественных складок (складки под молочными железами, аногенитальные и паховые складки, подмышечные впадины). Только у двух пациентов наблюдалась локализованная форма, ограниченная высыпаниями на коже в области задней поверхности шеи и/или подмышечных впадин. Общее самочувствие больных не страдало и оставалось стабильным. Однако у большинства (63,2%) пациентов беспокойство вызывал кожный зуд. Ни в одном исследуемом случае слизистая оболочка полости рта и слизистые других органов не были вовлечены.

Патологический процесс, как правило, был представлен эритемой, везикуло-буллезными элементами и эрозивно-мокнущими поверхностями. В 47,4% случаях картина имитировала вульгарную (3 пациента) и себорейную (1 пациент) пузырчатку, герпетиформный дерматит Дюринга (1 случай), токсидермию (1 случай), стрептостафилодермию (2 случая) и микробную экзему (1 случай).

Семейный анамнез прослеживался в 57,9% случаях (27,3% мужчин, 72,7% женщин). Среди родственников со схожей клинической картиной были мать, отец, братья, сестры и другие близкие родственники. Характерные высыпания отмечены среди родственников первой и второй линий родства, у одной пациентки – у родственников трех поколений семьи.

Известно, что основными причинными факторами в возникновении болезни Хейли-Хейли являются мутации в гене АТР2С1, расположенные на хромосоме 3q12-q24 [3]. Отсутствие семейного анамнеза и разнообразие клинической картины с отсутствием ее корреляции с типом мутации дефектного гена наводит исследователей на мысль о существовании дополнительных неспецифических патогенетических факторов (механических, физических, токсических, аллергических, бактериальных) [4,5]. Так, анамнестические данные пациентов указывали на ряд факторов, провоцирующих развитие патологического процесса - психо-эмоциональное перенапряжение, переохлаждение и ультрафиолетовое облучение, физическая нагрузка и травмы, прием лекарственных средств и погрешности в диете, родовая деятельность и неопластический процесс. Развитие болезни на фоне неопластического процесса возможно связано с ролью мутации гена ATP2C1, кодирующего Ca2+-транспортную АТФазу (SPCA1), синтезируемую клетками ткани всех органов, в формировании экстракутанного патологического фенотипа, которое наблюдается в тяжелых случаях болезни Хейли-Хейли [6, 7]. Этот вопрос требует дальнейшего динамического наблюдения пациентов, их регулярного тщательного обследования и документального подтверждения.

При комплексном обследовании пациентов обращало на себя внимание наличие сопутствующей патологии, преимущественно (42,1%), со стороны желудочно-кишечного тракта. Ассоциация с аутоиммунными заболеваниями и другими иммунопатологическими состояниями (бронхиальная астма, железодефицитная анемия, аутоиммунный тиреоидит) выявлена у 3 пациентов. Вероятно, ряд факторов экзогенной и/или эндогенной природы, включая иммунную реакцию, могут также являться причиной мутаций гена. Ранее было продемонстрировано, что в патогенезе болезни могут участвовать растворимые иммунные комплексы и комплексы, антитела к тканевым антигенам которых обладают более слабой аффинностью [8]. Природа выявленных иммунных комплексов пока не известна. Однако любой вид иммунных комплексов, который локализуется в межклеточных пространствах многослойного плоского эпителия, может оказывать токсическое воздействие. Это приводит к разрушению межклеточных структур, в том числе десмосом, и к последующему разрыву связей между отдельными клеточными элементами, развитию акантолиза и образованию пузырей. В пользу представления о роли иммунной системы в патогенезе болезни Хейли-Хейли свидетельcтвует положительная динамика от глюкокортикостероидной терапии [2, 9]. Кроме того, о нарушениях в иммунной системе говорит  и частота присоединения к основному заболеванию стрептостафилодермии, кандидоза, а иногда простого герпеса [10].

Таким образом, наше исследование подтверждает мнение ряда авторов [2] о существовании различных клинических вариантов болезни Хейли-Хейли, включая генерализованную или диссеминированную форму этой патологии. Возможно это связано с индивидуальными особенностями макроорганизма, а также с участием дополнительных неспецифических патогенетических факторов, включая иммунопатологические реакции.

Диагностика при классическом течении болезни и наличии сведений о заболеваемости среди членов семьи наиболее проста и не вызывает сомнений. Однако необычные клинические проявления, вплоть до генерализованной формы болезни, или отсутствие указаний на семейную предрасположенность могут вызвать затруднения в правильной постановке диагноза. В таких случаях клиницисту требуется тщательная дифференциальная диагностика с использованием лабораторных методов исследования, способствующая назначению патогенетически обоснованной терапии.

 

 

 

 

Список литературы:

  1. Беренбейн Б.А. Кожные и венерические болезни, руководство для врачей под редакцией Скрипкина Ю.К. 1995. Том 2, гл. 10, стр. 295-301.
  2. Gu H., Chang B.Z., Chen W., Shao C.G. Clinical analysis of 69 patients with familial beningn chronic pemphigus //Chinese Medical Journal, 1999; 112 (8): p. 761-763.
  3. Sudbrak R., Brown J. et al. Hailey-Hailey disease is caused by mutations in ATP2C1 encoding a novel Ca(2+) pump //Hum.Mol.Genet., 2000 April 12, 9 (7): p. 1131-1140.
  4. Hospital-Gil M., Roustan G. et al. Une observation inhabituelle de maladie de Hailey-Hailey //Nouv.Dermatol., 1992, 11: p. 486-489.
  5.  Ikeda S., Shigihara T. et al. Mutation of ATP2C1 in Japanese patient with Hailey-Hailey disease: interfamilial and interfamilial phenotype variations and lack of correlation with mutation patterns //J.Invest. Dermatol., 2001 Decembre, 117 (6): p. 1654-1656.
  6. Amagai M., Kobayashi M., Wakabayashi K. et al. A case of generalized Hailey-Hailey disease with fatal liver injury//Keio J.Med., 2001, Vol. 50, № 2: p. 109-116.
  7. Махнева Н.В., Полякова Г.А., Янковская Н.И. и др. Случай генерализованной формы болезни Хейли-Хейли, ассоциированной с аденомой-миелолипомой надпочечника // Российский журнал кожных и венерических болезней, 2010, №3: с. 10-15.
  8. Белецкая Л.В., Махнева Н.В. Выявление растворимых иммунных комплексов в тканях биопсии //Бюл. Экспер. Биол. и мед., 1995, №11: с. 545-547.
  9. Ikeda S., Suga Y., Ogawa H. Successful management of Hailey-Hailey disease with potent topical steroid ointment. J. Dermatol. Sci. 1993, Jun; 5(3): 205-211.
  10. Almeida L., Grossman M.E. Benign familial pemphigus complicated by herpes simplex virus. Cutis. 1989, Sep; 44(3): 261-262.